Redukcia veľkosti častíc vo farmácii: Mechanizmy, mlyny a PSD kontrola

Zmenšenie veľkosti častíc vo farmácii nie je len "urobiť prášok jemnejší". Ide o jednotkovú operáciu – drvenie – ktorej výstup, distribúcia veľkosti častíc (PSD), určuje rýchlosť rozpúšťania, rovnomernosť zmesi, prietok prášku a pre mnohé molekuly orálnu biologickú dostupnosť. Praktická odpoveď pre väčšinu tímov zaoberajúcich sa prípravou a spracovaním je jednoduchá: najprv definujte cieľovú PSD z biofarmaceutických a výrobných požiadaviek, potom vyberte mechanizmus drvenia a hraničný bod klasifikátora, ktorý dokáže túto PSD opakovane dodať. Tryskový mlyn na energiu tekutiny môže dosiahnuť d50 blízko 1 až 5 mikrónov, kladivový mlyn zvyčajne pristane medzi 50 a 200 mikrónmi a obe môžu byť správnou odpoveďou pre rôzne produkty. Voľba mechanizmu skôr na základe zvyku než na základe materiálneho správania je miestom, kde väčšina problémov so škálovaním začína.

Čo vlastne mení zníženie veľkosti častíc v liekovom produkte

Špecifická plocha povrchu je nepriamo úmerná priemeru častíc. Orezanie strednej veľkosti častíc od 200 mikrónov do 20 mikrónov znásobí povrch dostupný na rozpustenie zhruba desať; zníženie na 2 mikróny to vynásobí zhruba sto. Takmer každý následný efekt drvenia vyplýva z tejto jedinej geometrickej skutočnosti.

Noyesov-Whitneyho vzťah jasne uvádza dôsledok: rýchlosť rozpúšťania je úmerná ploche povrchu vystavenej rozpúšťaciemu médiu, vynásobenej koncentračným gradientom cez hraničnú vrstvu. Pre molekulu BCS triedy II alebo triedy IV je to často rozdiel medzi produktom s obmedzenou absorpciou a komerčne životaschopným produktom. Posun d50 zo 100 mikrónov na 5 mikrónov môže zmeniť pomalý, neúplný profil rozpúšťania na profil, ktorý je v podstate dokončený do 30 minút.

Veľkosť častíc tiež riadi niekoľko ďalších kritických atribútov kvality:

• Rovnomernosť obsahu a zmesi – zníženie priemeru častíc na polovicu približne zdvojnásobí počet častíc v jednotkovej dávke, čím sa zúži relatívna štandardná odchýlka zmesi s nízkou dávkou.
• Tekutosť - jemnejšie prášky sú kohéznejšie, takže sa zhorší sypný uhol a Carr index stlačiteľnosti; zvyčajne je potrebná granulácia alebo hrubší nosičový excipient.
• Zhutňovanie - publikované štúdie priameho lisovania ukazujú, že pórovitosť tabliet a pevnosť v ťahu sa zvyšujú so znižovaním veľkosti častíc, čo posúva rozsah použiteľnej sily lisovania.
• Fyzikálna a chemická stabilita – mikronizácia vytvára amorfné oblasti a čerstvé, vysokoenergetické povrchy, ktoré môžu počas skladovania rekryštalizovať, hydratovať alebo aglomerovať.

Mechanizmy drvenia a kde sa každý hodí

Mechanizmy sa líšia v namáhaní, ktoré aplikujú, a napätie určuje dosiahnuteľnú jemnosť a poškodenie kryštálovej mriežky. Nižšie uvedená tabuľka sumarizuje, čo jednotlivé mechanizmy poskytujú vo farmaceutickom prostredí.

Frézovacie zariadenie používané vo farmaceutickom meradle

Výber vybavenia vyplýva z mechanizmu. V praxi tri skupiny pokrývajú väčšinu prác na redukcii veľkosti častíc na aktívnych farmaceutických zložkách a pomocných látkach.

Fluidné energetické (tryskové) mletie

Tryskové mlyny melú kolíziou častíc na častice vo vysokorýchlostnom prúde plynu, bez mechanických médií a bez sit. Pretože energia mletia pochádza z expanzie plynu, proces je z veľkej časti samochladiaci, čo vyhovuje API citlivým na teplo. Tryskové mlyny s fluidným lôžkom kombinujú mletie a vnútornú klasifikáciu v jedinom tele, čím poskytujú hodnoty d50 okolo 1 až 5 mikrónov s kontrolovanou hornou veľkosťou, zatiaľ čo špirálové tryskové mlyny sú jednoduchšie a lacnejšie, ale umožňujú širšie rozšírenie. Spotreba plynu je hlavným prevádzkovým nákladom a zároveň hlavnou premennou zvyšovania.

Tryskový mlyn s fluidným lôžkom na suché ultrajemné mletie Ponúka nízkoteplotné brúsenie bez médií s nastaviteľnou D50 od 1 do 45 μm, vhodné pre tepelne citlivé, vysoko čisté a tvrdé materiály. Zobraziť produkt →

Mechanické nárazové a obrusovacie mlyny

Kladivové mlyny a kolíkové kotúčové mlyny sú ťahúňmi pre hrubú až strednú redukciu, zvyčajne 50 až 200 mikrónov, a ich sitá nastavujú najvyššiu veľkosť mechanicky. Vibračné mlyny a mlyny s miešaným médiom využívajú oter na dosiahnutie jemnejších veľkostí s užšou distribúciou. Náš článok o princíp fungovania vibračného mlyna vysvetľuje, ako geometria komory, náboj média a amplitúda interagujú pri určovaní jemnosti aj priepustnosti.

Mokré a mediálne frézovanie

Keď cieľ klesne pod niekoľko mikrónov, mletie guľôčok za mokra sa stáva atraktívnym: kvapalný nosič potláča prach, statickú elektrinu a opätovnú aglomeráciu a guľôčkové mlyny bežne dosahujú 0,1 až 1 mikrón. Kompromisy sú následný krok sušenia a opotrebovanie média, ktoré sa musí kvantifikovať v porovnaní s limitmi elementárnych nečistôt predtým, ako sa určí cesta.

Klasifikácia je to, čo opravuje PSD

Mlyn láme iba častice; klasifikátor rozhodne, ktoré z nich odídu. V systéme s uzavretým okruhom sú mlyn a vzduchový triedič dimenzované spoločne: hrubý materiál sa vyraďuje a vracia do mlecej zóny, zatiaľ čo jemné častice sa hlásia do produktového filtra. Bod rezu, zvyčajne vyjadrený ako d50 alebo d97, je nastavený rýchlosťou rotora, prietokom vzduchu a vnútornou geometriou.

Vzduchový triedič na suchú separáciu prášku v mikrónovej veľkosti Poskytuje reguláciu rotora s premenlivou frekvenciou a klasifikáciu D50 1–45 μm, vybavuje systémy s uzavretým okruhom guľovými, vibračnými alebo Raymondovými mlynmi. Zobraziť produkt →

Je potrebné zadať dve čísla, nie jedno. Vrchná veľkosť riadi rozpúšťací koniec a pocit v ústach konečnej dávkovej formy; jemná frakcia kontroluje prietok, prašnosť a jednotnosť obsahu. Ostrý rez – úzky pomer medzi d90 a d10 – je to, čo oddeľuje stabilnú mikronizačnú linku od tej, ktorá potrebuje neustále prepracovanie.

Procesné premenné a bežné úskalia

Väčšina zlyhaní PSD má za následok krátky zoznam premenných. Ovládajte ich a proces sa stáva reprodukovateľnou dávkou po dávke.

• Rýchlosť podávania a čas zotrvania: predávkovanie prúdovým mlynom posúva PSD nahrubo a na niektorých API zvyšuje amorfný obsah.
• Veľkosť vstupných častíc: mlyny fungujú najlepšie v rámci definovaného dávkovacieho okna, takže variabilný krok pred mletím vytvára variabilné konečné PSD.
• Teplota a vlhkosť: Nárast tepla môže API roztopiť, dehydratovať alebo rekryštalizovať, zatiaľ čo vlhký vzduch aglomeruje hygroskopické prášky.
• Statický náboj: mikronizované prášky môžu niesť vysoký náboj, ktorý spôsobuje priľnavosť k stene, zaslepenie filtra a straty výťažku, ktoré bežne dosahujú 5 až 15 percent dávky.
• Kontaminácia: opotrebenie médií, vložky a obrazovky prináša kovy, ktoré musia zostať v medziach elementárnych nečistôt.
• Metóda merania: laserová difrakcia, sitová analýza a mikroskopia vracajú rôzne čísla, takže špecifikácia musí uvádzať metódu a podmienky rozptylu.

Ako určiť systém na zníženie veľkosti častíc

Špecifikácia vytvorená v tomto poradí zabraňuje nákladným prepracovaniam neskôr vo vývoji:

1. Definujte cieľovú PSD z metódy rozpúšťania a hodnotenia biologickej dostupnosti, nie z referenčného produktu.
2. Charakterizujte API: krehkosť, bod topenia, amorfný sklon, hygroskopickosť a abrazívny index.
3. Vyberte mechanizmus, potom triedu vybavenia - suchý prúd, suché mechanické alebo mokré médiá.
4. Nastavte triedič na požadovanú najvyššiu veľkosť a potvrďte, že jemná frakcia je prijateľná pre následné spracovanie.
5. Spustite blok s návrhom experimentov o rýchlosti posuvu, tlaku mletia alebo rýchlosti rotora a rýchlosti triediča.
6. Kvalifikujte metódu PSD a uzamknite protokol odberu vzoriek pred prvou inžinierskou dávkou.

Výrobná linka na výrobu guľových mlynov a triedičov pre ultrajemné prášky Podporuje 11–50 t/h prispôsobiteľného mletia v uzavretom okruhu s programovateľným riadením, viacerými triedičmi a materiálmi ako uhličitan vápenatý, troska, baryt a kaolín. Zobraziť produkt →

V prípade, že výrobok vyžaduje skôr veľkoobjemové mletie v uzavretom okruhu než jednopriechodové prúdové frézovanie, prispôsobená konfigurácia mlyna a triediča udržuje cirkulujúce zaťaženie stabilné a udržiava cieľovú krivku opakovateľnú vo výrobnom meradle.

Kde sa oplatí skúsenosti so spracovaním prášku

Jiangsu JND Environmental & Energy Technology Co., Ltd. buduje zariadenia na spracovanie prášku a environmentálne zariadenia zo svojej základne v Yancheng, Jiangsu od roku 2002. Náš sortiment zahŕňa drvenie, mletie, klasifikáciu vzduchu, prípravu ultrajemného prášku, sušenie, odstraňovanie prachu a úpravu spalín – rovnaké jednotkové operácie, ktoré stoja za zmenšením veľkosti častíc farmaceutických výrobkov, navrhnutých v priemyselnom meradle. Vývojové práce sú podporované provinčným technologickým výskumným centrom, dlhodobou spoluprácou s univerzitami vrátane Juhovýchodnej univerzity a Tongji University a certifikovanými systémami manažérstva ISO 9001, ISO 14001 a OHSAS 18001.

Ak špecifikujete frézovaciu a klasifikačnú líniu alebo odstraňovanie problémov s PSD, ktoré sa neudrží, naši inžinieri môžu s vami skontrolovať vaše materiálové údaje a cieľovú krivku – pošlite nám svoje materiálové údaje a cieľové PSD a my sa vrátime s praktickou konfiguráciou.